Possível papel terapêutico da vitamina D3 na Fibromatose Agressiva.

Oi, gente!
Hoje venho com um estudo de caso interessantíssimo para nós. Trata-se de uma paciente com um tumor desmóide no ombro e que mesmo após radioterapia e quimioterapias não reduzia de tamanho. Os médicos então decidiram por um tratamento com vitamina D3 após a radioterapia, o que reduziu o tumor.
Por ser apenas um estudo de caso, ficamos sem a certeza na eficácia do tratamento por não ter uma amostra maior de pacientes, porém com certeza poderemos colocar no rol de opções, principalmente por ser um tratamento com baixos efeitos colaterais. Vale a pena mostrar à (ao) médica (o).
A publicação original se encontra > neste link <


POSSÍVEL PAPEL TERAPÊUTICO DA VITAMINA D3 NA FIBROMATOSE AGRESSIVA
Yildiz Ferah1 , Kars Ayse2 , Cengiz Mustafa1 , Selek Ugur1 , Gurkaynak Murat1 and Atahan I. Lale1 1 Department of Radiation Oncology and 2 Department of Medical Oncology, Hacettepe University Faculty of Medicine, 06100, Ankara, Turkey

INTRODUÇÃO
Fibromatose agressiva é uma proliferação de fibroblastos benigna e exuberante, em uma matriz de colágeno que infiltra e destrói tecidos locais. Cirurgia permanece sendo o tratamento principal e as taxas de controle local variam consideravelmente dependendo da margem. No geral, a taxa de recorrência do tumor apenas com a cirurgia foi relatada em torno de 40% (1). Um controle maior nesta taxa foi conseguido com a adição de radioterapia após a cirurgia e foi relatada em torno de 94% para "livre do tumor" e 75% para "tumor com margens positivas" (2). Tratamento apenas com radioterapia é indicada normalmente em pacientes em quem o primeiro tumor ou a recorrência pós-cirurgia é ressecável ao custo de considerável déficit estético ou funcional, e em pacientes inoperáveis. As taxas de controle local apenas com a radioterapia foi relatado em cerca de 70-80% (2).
A potencial morbidez da cirurgia e radioterapia, e a alta taxa de retorno local levou investigadores a avaliar o papel do tratamento sistêmico com drogas como tamoxifeno, toremifene ou drogas anti-inflamatórias não esteroidais ou agentes biológicos como interferon ou ácido retinóico (3). A vitamina D3 1,25-(OH)2- tem mostrado inibir a proliferação e aumentar a expressão de c-myc nos fibroblastos (4) e induzir apoptose em várias linhas de células tumorais (5-9). Ele é utilizado em doenças mieloproliferativas crônicas baseado na informação de que metabolitos ativos de vitamina D3 inibe a deposição por ambos: diminuindo sua síntese e aumentando sua degradação (10). Aqui reportamos o caso de uma jovem paciente tratada com vitamina D3 1,25-(OH)2- para um tumor com recorrência local e progressão da fibromatose agressiva na região do ombro seguida de cirurgia e dois cursos de radioterapia, terapia hormonal e quimioterapia.

RELATO DE CASO
Uma paciente de 26 anos foi encaminhada ao Departamento de Radiologia Oncológica,  Hacettepe University Faculty of Medicine, com queixa de dor severa e comprometimento da mobilidade do ombro direito, em abril de 1996. Ela tinha histórico de um acidente de trânsito com uma fratura da clavícula direita 3 anos antes. Ela passou por uma cirurgia para a fratura. Em outubro de 1994 ela teve que ser operada para uma bruta ressecção total de uma massa de 11 x 9 x 3 cm localizada na clavícula que foi anteriormente fixada. A amostra patológica revelou um denso material colagênico intercalado com células fusiformes e típicos fibroblastos sem mitose, com o diagnóstico de fibromatose agressiva. Ela foi acompanhada por um ano sem qualquer intervenção e ao final desenvolveu uma massa dolorosa de 3 x 6 x 8 cm, localizada no músculo peitoral juntamente com uma linfadenopatia axilar. Nenhuma cirurgia foi planejada, visto que seria mutiladora. O leito tumoral foi irradiado, deixando uma margem de segurança de 3cm utilizando feixes de fótons de 6-MV a uma dose total de 60Gy com o convencional fracionamento diáro. Foi escrita uma dose concomitante de tamoxifeno 30mg/dia. Após a radioterapia ela continuou tomando a mesma dose de tamoxifeno por mais 6 meses. Uma regressão mínima foi registrada em ressonância magnética 3 meses após a radioterapia. Em junho de 1998, uma nova ressonância revelou uma grande massa de 14 x 7,5 x 12 cm infiltrando compartimentos musculares, se estendendo até a entrada torácica, obliterando o forame intervertebral da cervical inferior e na parte superior da espinha torácica, invadindo o canal espinhal e circunscrevendo o plexo braquial direito, a artéria carótida interna e artérias e veias subclávias. Uma terapia com toremifene 120mg/dia, um derivado do trifenileno, foi administrada por 2 meses sem resultado. Uma segunda sequência de radioterapia, com blindagem dos portais do tratamento prévio, foi administrada com uma dose total de 60Gy entre outubro e dezembro de 1998. Dois ciclos da combinação VAC (vincristina, actinomicina D e ciclofosfamida) foi administrada concomitantemente com radioterapia e um terceiro ciclo após seu fim. Neuropatia periférica impediu outras sessões de quimioterapia após janeiro de 1999. Em março de 1999 foi detectada progressão do tumor por ambos: exame físico e ressonância magnética. A progressão estava aparente, especialmente na parte distal do tumor disposta na parte apical do parênquima do pulmão. Além disso, neste momento, o tumor apresentou um padrão infiltrativo. As dimensões do tumor foram calculadas em torno de 16 x 7,7 x 12 cm. Já que não houve resposta com estas modalidades de tratamento, foi administrado 0,5 mcg/dia de calcitriol ((1,25-(OH)2-vitamina D3), que foi relatado ser responsivo ao tratamento de doenças mieloproliferativas. Em dezembro de 1999, aproximadamente 8 meses após a administração da vitamina D, as imagens de ressonância revelaram um tumor de 10 x 6.5 x 3 cm. Em maio de 2000, enquanto ela estava ainda no tratamento com vitamina D3, foi registrada mais regressão do tumor. As dimensões do tumor mediam 9 x 6,5 x 3 cm em imagens de ressonância. Alívio sintomático também estava aparente. Em junho de 2001, ela deu à luz. Não houve efeito deletério da gravidez na evolução da doença. Apesar de ter tido uma breve interrupção na terapia com vitamina D3 por 3-4 meses após a gravidez, ela continuou a receber a medicação subsequentemente. Ambos, exame físico e ressonância magnética mostraram regressão em novembro de 2002. As dimensões do tumor foram de 7 x 4,5 x 3 cm. As concentrações de cálcio sérico foram checados regularmente durante o tratamento com vitamina D3, e nenhum aumento foi detectado nas concentrações em nenhuma das amostras.

DISCUSSÃO
O tratamento da fibromatose agressiva compreende uma grande excisão local com ou sem radioterapia. Pacientes com tumores recorrentes, irressecáveis frequentemente morrem devido a agressividade local do tumor. Com isto, tratamentos médicos efetivos são necessários urgentemente para estes pacientes. Relatórios na literatura sobre a utilidade da quimioterapia é anedótica e confinada a pequenas séries. Em uma das maiores séries, Azzarelli et al. relatou uma resposta objetiva de 40% e 67% de sobrevivência sem progressão atuarial em 10 anos com doses baixas de quimioterapia com metotrexato e vinblastina em 30 pacientes com tumores avançados e inoperáveis (11). Por outro lado, as taxas de resposta a regimes de quimioterapias baseadas em doxorrubicina foi relatado estar entre 40-67% (12,13). De qualquer modo, a toxicidade, principalmente a toxicidade hematológica, preclude a administração de uma dosagem e ciclos maiores de quimioterapia. Esforços para procurar tratamentos efetivos porém menos tóxicos incluem drogas anti-inflamatórias não esteroidais (NSAIDs) e tratamentos antiestrogênio. Receptores de estrogênio em tumores desmóides tem sido demonstrados em pacientes com polipose adenomatosa familiar; apesar dos níveis de receptores serem baixos (14,15). A presença de locais de ligação  antiestrogênio distintos dos receptores de estrogênio são reivindicados como responsáveis pela resposta a tratamentos antiestrogênio, especialmente em pacientes sem receptores de estrogênio. Tratamentos anti estrogênio como tamoxifeno, toremifene, raloxifeno, progesterona, testolactona e goserelina foram relatados produzirem de 33 a 60% de taxa de resposta objetiva (16-19). O uso de NSAIDs no tratamento de tumores desmóides foi baseado na observação surpreendente de regressão total de um único tumor desmóide recorrente do esterno, em um paciente tomando indometacina para pericardite induzida por radiação(20). Existe a clara evidência de que a síntese de prostaglandina endógena tem um papel no crescimento neoplástico. NSAIDs como sulindac ou indometacina produzem  uma taxa de resposta objetiva de 37-57%, tanto como respostas parciais ou completas (19,21,22). Em um relatório por Hansman et al., pacientes recebendo sulindac em combinação com uma alta dose de tamoxifeno mostrou uma taxa de 69% de resposta completa ou parcial (23).
No presente caso, tratamento antiestrogenico e três cursos de quimioterapia com VAC, falhou em produzir qualquer resposta objetiva, assim foi prescrita vitamina D para a paciente. Além dos efeitos conhecidos em tecidos classicamente alvos como ossos, rins, intestinos e paratireoide, foi demonstrado que a vitamina D desempenha um papel importante na regulação do crescimento celular e diferenciação em células que não os alvos clássicos. A ação antiproliferativa da vitamina D3 1,25-(OH)2-, foi demonstrada primeiramente em células de ratos com leucemia mielóide em 1981 (5). Ela tem frequentemente demonstrado inibir o crescimento de linhas celulares de osteossarcoma , carcinoma da mama , carcinoma do cólon, carcinoma da próstata , melanoma maligno e hepatoblastoma (6, 7, 9, 24, 25). Efeitos dos metabolitos ativos da vitamina D na indução da apoptose foram relatados serem mediados pela indução de expressão de inibidores  de cinase dependentes de ciclina, como  p21WAF/CIPI (8) e p27KIPI (26) ou TGF-b1 (27). Em adição, o proto-oncogene c-myc mostrou regulada para baixo pela vitamina D3 em fibroblastos psoriaticos (4). O papel da vitamina D3 1,25-(OH)2- no controle da deposição de colágeno na medula óssea no tratamento da mielofibrose foi relatada por vários autores (10, 28). É sugerido que a vitamina D3 1,25-(OH)2- inibe a formação de colágeno I e III na medula óssea e aumenta  sua degradação  inibindo a proliferação de megacariócitos que promovem a síntese de colágeno e aumenta o número e atividade de monócitos e macrófagos que possuem atividade de colagenase (29). O caso presente experimentou progressão do tumor após uma bruta cirurgia de excisão completa e resistiu a radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal. Baseado na experiência prévia de vitamina D3 1,25-(OH)2- em doenças mieloproliferativas crônicas seguindo o segundo curso de radioterapia, a vitamina D3 1,25-(OH)2- foi prescrita e uma gradual e contínua regressão foi detectada em ambos exames - físico e imagens por ressonância. Redução do tumor pode ser atribuida ao segundo curso de radioterapia já que a resposta a ela pode demorar até 8-27 meses (30, 31). De qualquer forma, neste caso, uma recorrência marginal e fora de campo foi detectada 4 meses depois do segundo curso de radioterapia. Por outro lado, vários estudos tem demonstrado que a vitamina D3 e seus análogos ativos podem ser efetivamente combinados com drogas quimioterápicas, como adriamicina, e com radiação ionizante (32, 33). A interação é relatada ser ao menos aditiva (9). Baseado nos achados do caso presente, o efeito da vitamina D pode ser considerada como uma ação independente ou aditiva após radioterapia.
Concluindo, apesar da dificuldade de alcançar conclusões definitivas a respeito da eficácia da vitamina D em fibromatose agressiva baseado nos achados de um único paciente, nós temos a opinião de que seria útil conduzir mais estudos neste aspécto.




Referências
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